Действие фторафура на хромосомы нормальных и опухолевых клеток

При изучении мутагенных свойств противоопухолевого антиметаболита фторафура на ряде модельных систем in vitro ранее было показано, что препарат повреждает хромосомы опухолевых клеток в значительно большей степени, чем хромосомы нормальных клеток.

Работа посвящена проверке одной из возможных причин различий в цитогепетическом действии фторафура на нормальные и трансформированные фибробласты джунгарского хомячка. Рабочая гипотеза состояла в том, что нормальные клетки с аберрациями не достигали метафазы из-за вызванного препаратом блока клеточного цикла, тогда как опухолевые клетки с поврежденными хромосомами успешно преодолевали критическую стадию цикла.

Чтобы устранить предполагаемое нарушение клеточного цикла и дать возможность блокированным клеткам достигнуть метафазы, была проведена серия опытов с отмыванием препарата. Воздействие фторафуром на нормальные фибробласты и клетки линии 4/21 осуществляли в разные сроки (от 2 до 24 ч), а интервалы между введением препарата и фиксацией составил в разных вариантах опыта 24, 48 и 72 ч.

Предположение о том, что в первых экспериментах мутагенное действие фторафура не было зарегистрировано из-за задержки клеток с аберрациями в интерфазе, подтвердилось: после 2—12-часового воздействия препаратом, отмывания его и фиксации материала через 24 ч после введения фторафура уровень аберрантных метафаз достоверно превысил контрольный, составив 11 —15%. В варианте опыта без отмывания даже 24-часовая экспозиция с фторафуром не учащала хромосомных аномалий в метафазных пластинках. Однако ни в одном из вариантов опыта с отмыванием уровень аберрантных метафаз среди нормальных фибробластов не приблизился к максимальному значению этого показателя, полученному в параллельных экспериментах на клетках линии 4/21 (79%).

Таким образом, вызванный фторафуром или его метаболитами блок клеточного цикла в культурах нормальных эмбриональных фибробластов объясняет разницу в частоте аберрантных метафаз среди нормальных и опухолевых клеток только частично. Другими возможными причинами этой разницы могут быть повышенная проницаемость мембран опухолевых клеток для фторафура или его активных метаболитов; замедленный распад препарата в опухолевых клетках по сравнению с нормальным; более быстрое превращение фторафура в активную форму в опухолевых клетках; более эффективное связывание фтордезоксиуридина с тимидилатсиптетазой злокачественных клеток в силу каких-то особенностей этого фермента в опухолях и т. д. Авторы отмечают, что резкое различие в цитогепетических эффектах фторафура на нормальных и опухолевых клетках представляет интерес для уяснения механизмов противоопухолевого действия вещества. Полученный результат имеет и более общий смысл: повышенная частота возникновения структурных аберраций и геномных мутаций в опухолевых клетках под воздействием экзогенных химических факторов может быть одной из причин распространенности аномалий кариотипа в опухолях.

Особенность настоящей работы в том, что авторы с помощью патогенетических методов провели проверку одной из возможных причин обнаруженной ими ранее повышенной чувствительности злокачественных клеток к действию отечественного препарата фторафура. Работа представляет интерес для понимания механизма противоопухолевого действия вещества.

Современное средство для роста ресниц и бровей Карепрост (careprost) - Сюда