Поиски биохимических критериев чувствительности и устойчивости опухолевых клеток к антиметаболитам

Изучены метаболические типы перевиваемых лейкозов La и L-1210, чувствительных и с индуцированной устойчивостью к 5-фторурацилу (5-ФУ) и О-меркаптопурину (6-МП). Исследованы соотношение скоростей биосинтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов de jiovo и спасательными путями, а также скорость реакций летального синтеза для аналогов пуринов и пиримидинов, активность ферментов-мишеней и их чувствительность к ингибиторам.

Задача состояла в том, чтобы выявить корреляцию между особенностями метаболизма пурин- и пиримидиннуклеотидов в этих опухолях и их чувствительностью к аналогам пуринов и пиримидинов.

Показано, что величина отношения потенциальных скоростей синтеза пуриннуклеотидов de novo к скорости спасательными путями не всегда может служить показателем чувствительности опухолей к 6-тиопуринам.

В чувствительных к 6-МП клеткам обнаружена высокая активность первого фермента летального синтеза тио-пуринов — гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрапсферазы, оцениваемая по скорости включения 3Н-гипоксаптина в РНК.

Найдено, что в чувствительных клетках 14С-6-МП сильнее накапливается в нуклеиновых кислотах, чем в устойчивых. Это показатель, отражающий конечный этап летального синтеза 6-МП.

Положительную корреляцию с чувствительностью лейкозных клеток к 6-МП показали два параметра: активность гипокса11тин-гуаниг1фосфорибозилтрансферазы, и интенсивность включения аналога в нуклеиновые кислоты.

При изучении метаболизма пиримидиннуклеотидов авторы пытались найти связь между особенностями обмена пиримидинов и чувствительностью опухолевых клеток к 5-ФУ. Обнаружено, что чувствительность к 5-ФУ связана с частичной потерей ферментов летального синтеза, замедленным поступлением аналога в клетки и быстрым разрушением содержащих 5-ФУ РНК.

На основании полученных данных высказываются следующие предположения. Для лечения лейкоза La/ФУ, устойчивость которого связана прежде всего с понижением способности аналога включаться в РНК, целесообразно использовать ингибиторы синтеза РНК и ДНК (антибиотики, алкилирующие соединения) в комбинации с ингибиторами спасательного пути синтеза тимидилата (тимидини его аналоги). Для лечения лейкоза L-1210/ФУ следует использовать ингибиторы ДНК-полимеразы и рибонуклеотидредуктазы для усиления блока синтеза ДНК.

Полученные данные о путях возникновения устойчивости опухолей животных к антиметаболитам позволяют предложить схемы лечения устойчивых опухолей. Методологические подходы, примененные авторами, могут использоваться для изучения метаболизма опухолей человека.— А. Б. Сыркин.

Современное средство для роста ресниц и бровей Карепрост (careprost) - Сюда